A hipercoagulabilidade é uma característica importante da doença falciforme (DF), e sua fisiopatologia está relacionada à ativação concomitante da hemostasia e da imunidade inata, em um processo conhecido como imunotrombose. Recentemente, estudos destacam a via podoplanina/CLEC-2 como importante no processo de ativação plaquetária e trombose. A podoplanina (PDPN) é uma proteína que já foi descrita em monócitos, e tem como único ligante conhecido a CLEC-2, expressa principalmente em plaquetas. Apesar do papel da via PDPN/CLEC-2 não seja totalmente esclarecida, evidências sugerem que ela pode se encaixar como uma nova via dentro do conceito de imunotrombose. O objetivo do estudo foi avaliar a expressão de PDPN e CLEC-2 em pacientes com DF e explorar sua relação com a gravidade da doença. Foram incluídos 31 pacientes com DF (genótipo SS = 23; genótipo SC = 8), além de 10 controles saudáveis, com aprovação ética (CAAE: 53121421.0.0000.5404). A avaliação da expressão de PDPN e CLEC-2 foram feitas por citometria de fluxo do sangue periférico de pacientes DF na fase estável da doença, além dos indivíduos saudáveis. Foram utilizados anticorpos anti-CD45, Anti-CD41, Anti-P-Selectina, Anti-PDPN e Anti-CLEC-2. O FSC (tamanho) e SSC (granulosidade) foi utilizado para separar as populações celulares. Para tal, foram analisados “gates” de células monocitárias e granulocíticas, e os resultados foram descritos como porcentagem. Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos dos prontuários eletrônicos. A expressão de PDPN em monócitos mostrou tendência a aumento nos pacientes DF-SS quando equiparados aos indivíduos saudáveis (teste Kruskal-Wallis [X2 (2) = 3,69; p = 0,156]; p = 0,06, Bonferroni, post-hoc). Nas células granulocíticas não houve diferença na expressão de PDPN entre os grupos, teste Kruskal-Wallis [x2 (2) = 1,06; p = 0,58]. Já a expressão de CLEC-2 em monócitos foi diferente entre os grupos, teste Kruskal-Wallis [x2 (2) = 19,82; p < 0,0001], com os pacientes DF-SS apresentando aumento da porcentagem de expressão de CLEC-2 quando equiparados aos pacientes DF-SC (p = 0,03) e indivíduos saudáveis (p < 0,0001). Não observamos diferença entre os pacientes DF-SC e saudáveis (p = 0,57). Também observamos diferenças entre os grupos na expressão de CLEC-2 em granulócitos, teste Kruskal-Wallis [x2 (2) = 10,11; p = 0,006], com maior expressão em pacientes DF-SS quando comparados aos pacientes DF-SC (p = 0,02) e indivíduos saudáveis (p = 0,006). Houve correlação de monócitos PDPN+ com marcadores laboratoriais, tais como: monócitos CLEC-2+ (R = 0,646), monócitos P-Selectina+ (R = 0,540), monócitos CD41+ (R = 0,525), granulócitos PDPN+ (R = 0,664) e reticulócitos (R = 0,434). Também houve correlação de monócitos CLEC-2+ com marcadores laboratoriais, como: monócitos P-Selectina+ (R = 0,823), monócitos CD41+ (R = 0,720), granulócitos CLEC-2+ (R = 0,884), hemoglobina (R = -0,533), plaquetas (R = 0,415) e reticulócitos (R = 0,563). Estes resultados sugerem que a via PDPN/CLEC-2 possa fazer parte da fisiopatologia da DF, de forma análoga a outras vias imunotrombóticas já descritas como a expressão de fator tecidual em vesículas extracelulares e a geração de NETs. Estudos para explorar o papel da mediação das interações plaqueta:leucócitos nestes resultados estão em andamento. Embora preliminares, nossos dados representam a primeira avaliação da participação desta via da DF, que pode abrir caminho para novas estratégias prognósticas e terapêuticas para esta condição.