Introdução: A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) ou síndrome hemofagocítica (SH) é um distúrbio multissistêmico de desregulação imunológica e hiperativação macrofágica, que resulta em alta taxa de morbimortalidade. Os sinais e sintomas podem ser inespecíficos como febre, esplenomegalia e citopenias, a condição precisa ser suspeitada e tratada precocemente para que haja uma melhor taxa de sobrevivência devido a gravidade e prognóstico reservado. Objetivo: Relatar um caso de linfo-histiocitose hemofagocítica secundária a histoplasmose disseminada. Relato de caso: Paciente do sexo masculino, 36 anos, previamente hígido. Iniciou há 30 dias quadro de tosse produtiva com hemoptise, febre diária, inapetência e perda ponderal de 25kg. Ao exame físico notava-se hepatoesplenomegalia dolorosa a palpação e ausculta pulmonar com roncos difusos. Os exames complementares evidenciaram pancitopenia com hemoglobina 8.2 g/dL, hematócrito 25.2%, normocítica e normocrômica, plaquetas 14.000/mm3, leucócitos 2.300/mm3, sem formas jovens. Desidrogenase láctica de 5.495 U/L, além de elevação de transaminases. A tomografia computadorizada de tórax e abdômen revelou linfonodomegalia mediastinal, hepatoesplenomegalia e consolidações pulmonares extensas bilateralmente. O exame do escarro foi negativo para tuberculose. A sorologia para o HIV foi positiva com CD4 85 mm3 e uma relação CD4/CD8 0,17. O mielograma mostrou a presença do Histoplasma capsulatum e atividade macrofágica intensa. A suspeita diagnóstica foi confirmada com a dosagem de triglicerídeos 401 mg/dL e ferritina 33.500 ng/dL associado a citopenias. O tratamento foi iniciado com corticoides e anfotericina B 1 mg/kg/dia, associando-se piperacilina-tazobactan, azitromicina e combinação trimetoprima-sulfametoxazol para o quadro pulmonar. Apesar do início da terapia para causa base o paciente evoluiu com piora clínica e óbito durante a internação hospitalar. Discussão: A LHH secundária a histoplasmose disseminada é uma entidade incomum. Na literatura o HIV tem sido descrito como principal causa predisponente da associação, e mais recentemente casos após transplantes de órgão sólidos também foram relatados. A suspeita inicial dessa patologia se dá pelo aumento esplênico, ferritina elevada e citopenias, sobretudo em pacientes imunocomprometidos. O tratamento baseia-se no início precoce de antifúngicos, sendo a primeira opção a anfotericina B lisossomal. Recomenda-se a introdução a terapia imunossupressora em até 48-72 horas em caso de falha de resposta ao antifúngico. Não há consenso sobre o papel exato dessa terapia nos casos de LHH secundária a histoplasmose pela escassez de estudos prospectivos relacionados ao assunto. A contagem de CD4 inferior a 200 mm3 está associada a um pior desfecho, assim como a fungemia por H.Capsulatum e a não introdução precoce de antifúngicos. Mesmo com o diagnóstico precoce e a terapia otimizada dados demonstram que até 50% dos pacientes evoluem para terminalidade. Conclusão: Relatamos um caso de LHH associada a histoplasmose disseminada, no qual paciente desconhecia o diagnóstico de Síndrome da Imunodeficiência Adquirida e apresentava sintomas constitucionais prolongados, esplenomegalia e pancitopenia. Apesar da investigação, diagnóstico precoce e instituição do tratamento, o paciente evoluiu com desfecho desfavorável devido as múltiplas condições associadas a mau prognóstico.