Objetivo: Relatar dois casos de síndrome hemofagocítica (SHF) por processo infeccioso em pacientes do Hospital de Base de S. J. do Rio Preto, e suas diferentes abordagens. Metodologia: Os dados foram obtidos de forma sistemática, por meio de entrevista e revisão do prontuário, após autorização prévia do paciente. Relato de caso: 1° caso: Masculino, 23 anos, interna por fratura em colo de fêmur em acidente automobilístico tratada com cirurgia ortopédica. Evoluiu com osteomielite, desbridada por duas ocasiões, com culturas positivas para S.aureus, tratado com antibioticoterapia guiada. Obtém alta em 46 dias com antibiótico por mais 14 dias. Em 96h, reinterna por febre, rash cutâneo, mialgia e dor abdominal. Admitido com insuficiência hepática, pancitopenia, triglicerídeos e ferritina elevados, e injúria renal aguda em hemodiálise. Ao mielograma; apresenta figuras de hemofagocitose. Exame de imagem confirma hepatoesplenomegalia (baço de 409 cm3). Pelo score “HLH-probabilitycalculator” (HScore), tem 319 pontos e probabilidade diagnóstica de 99,99% para SHF. Sorologias para HIV, HTLV, Sífilis, Chagas, VDRL, hepatites virais; EBV, CMV, Dengue e PCR para COVID.19 foram negativas. Foi tratado com dexametasona, seguindo doses do protocolo HLH-94. Pela gravidade do quadro, associou-se etoposide em dose reduzida, suspendendo na sexta semana por resposta terapêutica. Atualmente, mantém melhora clínica, seguindo reavaliação regular em uso de dexametasona. 2° caso: Masculino, 27 anos, interna por febre, odinofagia e perda ponderal. Feito teste para HIV com resultado positivo e carga viral de 110.000 cópias. Sorologias para HTLV, Sífilis, Chagas, VDRL, hepatites virais, EVB, CMV e PCR para COVID.19, foram negativas. Evoluiu com pancitopenia, piora da função hepática, aumento de triglicerídeos e da ferritina. A ultrassonografia confirmou esplenomegalia (baço de 712 cm3). O mielograma revela figuras de hemofagocitose e macrófagos infiltrados por leishimânia. O achado foi corroborado por sorologia IgG positiva para leishmaniose. Pelo HScore, tem 283 pontos e probabilidade diagnóstica de 99,92% para SHF. Assim, seguiu tratamento com anfotericina-B. Iniciou terapia antirretroviral para HIV após 33 dias do diagnóstico. Mantém seguimento ambulatorial, com término da anfotericina-B e melhora clínico-laboratorial. Discussão: A SHF corresponde a desordem com extensa atividade inflamatória, classificada em primária ou secundária. É marcada por ativação imune desregulada por citocinas, citopenias, sintomas sistêmicos, organomegalias, hipofibrinogenemia, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e acúmulo de macrófagos em tecidos. A forma primária predomina na infância, com história familiar em metade dos casos. Já a secundária atinge todas as idades e é tipicamente deflagrada por infecção, doença autoimune ou malignidade. Conclusão: Grande parte do conhecimento sobre a doença provém de estudos da pediatria. O protocolo HLH-94 baseia-se em corticosteroides, ciclosporina, terapia intratecal e etoposide. Contudo, adultos e idosos com comorbidades são mais vulneráveis ao dano de órgãos por quimioterapia; nestes casos, a severidade variável da doença pode graduar a intensidade e duração da terapia. Particularmente nas infecções, observam-se casos com resolução sem tratamento específico. Na doença moderadamente ativa, a terapia direcionada pode ser utilizada, com elementos do protocolo HLH-94 (dexametasona com ou sem etoposide).