Introdução: HCL é doença rara do sistema imunológico, afeta qualquer idade e tem apresentação clínica e comportamento biológico bem variáveis. Tem patogênese mal compreendida. Há proliferação e acúmulo de células fenotípica e funcionalmente semelhantes às células de Langerhans normais ativadas. Acomete diferentes órgãos, como esqueleto, pele, nódulos linfáticos, fígado, pulmões, baço, sistema hematopoiético e sistema nervoso central (SNC). Há 2 categorias de extensão da doença amplamente reconhecidas: HCL de sistema único (envolvimento de 1 órgão ou sistema) e HCL de vários sistemas (2 ou mais órgãos). Pacientes com doença óssea, pele ou nódulos linfáticos têm prognóstico excelente e precisam de tratamento mínimo ou, até, nenhum. HCL multissistêmica é imprevisível ao diagnóstico, variando de resolução espontânea a progressão fulminante e resultado fatal. O diagnóstico é baseado no exame histológico e imuno-histoquímico do tecido acometido, identificando as células características com coloração positiva para CD1a e/ou Langerina (CD207). Há descrição de presença da mutação BRAF-V600E em histiócitos CD1a+ e associação a fenótipo de doença grave e risco alto de recidiva. Materiais e Métodos: Descrição de 4 casos de HCL, diagnosticados nos últimos 2 anos no CHN, considerando quadro clínico, exames laboratoriais, tratamento e evolução através de revisão de prontuários do período de 2018 a 2020. Resultados: Dentre os 4 casos descritos, 100% tiveram apresentação clínica caracterizada por doença óssea (sistema único). Propostas terapêuticas variaram de acordo com o Protocolo LCH-IV da International Histiocyte Society. Dos casos, 25% (1) recebeu quimioterapia como primeira linha de tratamento por apresentar doença óssea extensa (lesões ósseas multifocais em calota craniana e lesão isolada com risco ao SNC, por acometimento de osso temporal e mastóide); 25% (1) teve a lesão totalmente ressecada cirurgicamente, mas associou-se quimioterapia pela localização (tecido periorbitário direito, periósteo e músculo temporal). Aplicação de corticóide intralesional foi feito em 25% (1) dos pacientes (lesão óssea unifocal em região proximal de tíbia direita). Ressecção cirúrgica completa do tecido lesionado (formação expansiva sólida, heterogênea, no músculo masseter direito, determinando interrupção óssea do ramo da mandíbula correspondente) aconteceu em 25% (1). Houve recidiva de doença em 25% (1) dos casos, com aparecimento de otite externa em conduto auditivo direito de difícil tratamento, sendo realizada mastoidectomia parcial e reiniciado esquema quimioterápico conforme Protocolo LCH-IV orienta. Discussão: Todos os foram confirmados por exame histopatológico e imuno-histoquímico. Manifestações clínicas variaram, sustentando a diversidade de acometimento da doença, tornando o tratamento individualizado obrigatório. Conclusão: HCL é doença rara. Curso clínico imprevisível ao diagnóstico. Varia de regressão espontânea a vários episódios de recidiva da doença ao longo de anos, à rápida deterioração com resultado letal em semanas. Sabe-se, empiricamente, que a HCL inicialmente confinada ao esqueleto, geralmente, não evolui para a forma multissistêmica com risco de vida. Pacientes com HCL de osso único têm curso benigno e excelente sobrevida, independentemente da terapia. A mutação BRAF-V600E tem implicação no tratamento e deve ser pesquisada, pelo menos, em pacientes com HCL multissistêmica que falham ao curso inicial padrão.